Pathologische Prozesse und Signalwege in Betazellen und ihre molekulare Aufklärung
Insulinproduktion und –sekretion durch pankreatische Betazellen sind lebensnotwendig.
Bei der Pathogenese von Typ-2-Diabetes sind auf die Betazelle bezogen mindestens zwei verschiedene Pathomechanismen relevant: eine verringerte Insulinsekretion der Betazellen relativ zum Blutzucker, sowie eine verringerte Anzahl der Betazellen durch programmierten Zelltod (Apoptose) oder Dedifferenzierung. Vorhergehende Studien haben zeigen können, dass die Aktivierung von mehreren Stress-assoziierten Signalwegen mit der Entwicklung von Betazell-Versagen assoziiert ist, unter anderem spielen hier extrazelluläre (Inflammation, Glukolipotoxizität) und Zell-autonome Prozesse eine Rolle (oxidativer Stress, ER Stress, DNA-Schäden).
Diese pathologischen Prozesse und Signalwege und deren molekulare Aufklärung stehen im Fokus der Nachwuchsforschergruppe Betazelldefekte.
Die Arbeitsgruppe Betazelldefekte führt funktionelle Studien von mit Zellstress assoziierten, evolutionär konservierten nicht-kodierenden RNAs (z.B. microRNAs) und Proteinen in vitro, in und ex vivo durch. Wir setzen die gesamte Bandbreite der aktuellen biochemischen und molekularbiologischen Methoden ein, um funktionelle Änderungen und Wechselwirkungen auf der Ebene des Proteins (z.B. post-translationale Modifizierungen), der Zelle (z.B. Transkriptom) und des Organismus (z.B. Einfluss zirkulierender Hormone) zu verstehen. Ein starker Fokus liegt auf der Identifizierung und Charakterisierung noch unbekannter Regulatoren von Apoptose, die am Betazell-Versagen in Typ-2-Diabetes beteiligt sind.
Team
ERC Starting Grant „CESYDE“ 2018-2022
Typ 2 Diabetes (T2D) zeichnet sich sehr oft dadurch aus, dass die pankreatischen Betazellen in ihrer Funktion gestört sind. Es werden multiple Mechanismen diskutiert, die möglicherweise zu der Dysfunktion der Betazellen beitragen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass eine längerfristige Behandlung von Betazellen mit gesättigten Fettsäuren das Ausschütten von Insulin stören und auch zum Tod der Betazellen führen kann. Gesättigte Fettsäuren sind oftmals in energiereicher Nahrung zu enthalten, und eine langfristige Ernährung mit einer fettreichen, hochkalorischen Diät kann in der Entstehung von Adipositas, Insulinresistenz und gestörter Funktion der Betazellen eine Rolle spielen.
Fettsäuren können in vielen Zelltypen zur Synthese von komplexen, modifizierten Lipiden, zum Beispiel den sogenannten Sphingolipiden, eingesetzt werden. Sphingolipide werden in den Zellen durch den Einsatz der Aminosäure Serin, der C16 Fettsäure Palmitinsäure, sowie einer weiteren Fettsäure, deren Kohlenstoffkettenlänge die verschiedenen Sphingolipide voneinander unterscheidet, synthetisiert. Eine fettreiche Ernährung kann die Synthese von Sphingolipiden erhöhen. Mehrere aktuelle Publikationen haben gezeigt, dass Sphingolipide insbesonders in der Leber eine wichtige Rolle in der Adipositas-induzierten Insulinresistenz spielen können. Im Gegensatz dazu ist die molekulare Rolle der verschiedenen Sphingolipide in den pankreatischen Betazellen insbesondere im Kontext der T2D-Entwicklung nur sehr schlecht verstanden.
Das ERC Starting Grant Projekt „CESYDE“ zielt darauf ab, zu verstehen, wie und welche Sphingolipide die Funktion und das Überleben von pankreatischen Betazellen regulieren, und welche an der Synthese von Sphingolipiden beteiligten Enzyme möglicherweise für einen neuen therapeutischen Ansatz in der Behandlung von Diabetes eine Rolle spielen könnten. Für diese Forschung setzen wir moderne biochemische, genetische und molekulare Werkzeuge ein. Dies dient dazu, zu verstehen, wie diese Enzyme reguliert werden, welche Funktion diese Enzyme in den pankreatischen Betazellen haben, welche Proteine wiederum mit diesen Enzymen interagieren, und wie wir diese Enzyme pharmakologisch regulieren können.
Kontkt:
Dr. Bengt-Frederik Belgardt
bengt.belgardt@ddz.de
Ausgewählte Publikationen
- Griess K, Rieck M, Müller N, Karsai G, Hartwig S, Pelligra A, Hardt R, Schlegel C, Kuboth J, Uhlemeyer C, Trenkamp S, Jeruschke K, Weiss J, Peifer-Weiss L, Xu W, Cames S, Yi X, Cnop M, Beller M, Stark H, Kondadi AK, Reichert AS, Markgraf D, Wammers M, Häussinger D, Kuss O, Lehr S, Eizirik D, Lickert H, Lammert E, Roden M, Winter D, Al-Hasani H, Höglinger D, Hornemann T, Brüning JC, Belgardt B-F 2023. Sphingolipid subtypes differentially control proinsulin processing and systemic glucose homeostasis. Nat Cell Biol. 25: 20–29 . https://doi.org/10.1038/s41556-022-01027-2
- Uhlemeyer C, Müller N, Rieck M, Kuboth J, Schlegel C, Grieß K, Dorweiler TF, Heiduschka S, Eckel J, Roden M, Lammert E, Stoffel M, Belgardt B-F 2023. Selective ablation of P53 in pancreatic beta cells fails to ameliorate glucose metabolism in genetic, dietary and pharmacological models of diabetes mellitus. Mol Metab. 67. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2022.101650
- Uhlemeyer C, Müller N, Grieß K, Wessel C, Schlegel C, Kuboth J, Belgardt B-F 2020. ATM and P53 differentially regulate pancreatic beta cell survival in Ins1E cells. PLOS ONE. 15. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237669
- Carstensen-Kirberg M, Röhrig K, Niersmann C, Ouwens DM, Belgardt BF, Roden M, Herder C 2019. Sfrp5 increases glucose-stimulated insulin secretion in the rat pancreatic beta cell line INS-1E. PLOS ONE. 14. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0213650
- Belgardt B-F, Jarasch A, Lammert E 2018. Exploring biological and social networks to better understand and treat diabetes mellitus: Comment on "Network science of biological systems at different scales: A review" by Gosak et al. Phys Life Rev. 24: 146-148. https://doi.org/10.1016/j.plrev.2017.12.004
- Belgardt B-F, Lammert E 2016. DYRK1A: A Promising Drug Target for Islet Transplant-Based Diabetes Therapies. Diabetes. 65: 1496-8. https://doi.org/10.2337/dbi16-0013
- Belgardt B-F, Ahmed K, Spranger M, Latreille M, Denzler R, Kondratiuk N, von Meyenn F, Villena FN, Herrmanns K, Bosco D, Kerr-Conte J, Pattou F, Rülicke T, Stoffel M 2015. The microRNA-200 family regulates pancreatic beta cell survival in type 2 diabetes. Nat Med. 21: 619-27. https://doi.org/10.1038/nm.3862