Am 16.11.1964 wurden auf Initiative von Prof. Dr. Karl Oberdisse die Gesellschaft zur Förderung der Erforschung der Zuckerkrankheit e.V. gegründet und 1965 das Diabetes-Forschungsinstitut (DFI) eingerichtet. Die Aufgaben des Instituts bestanden schon damals in der Erforschung der Pathogenese des Diabetes mellitus und seiner Begleiterkrankungen mit dem Ziel der Verbesserung der Prävention, Früherkennung sowie Behandlung der Erkrankung.
Das DFI-Gebäude wurde durch Mittel des Landes NRW und der Volkswagenstiftung finanziert und im Jahr 1973 eröffnet. Bund und Länder einigten sich 1977 auf eine gemeinsame Förderung des Instituts, welches erst Teil der blauen Liste und später Mitglied der Leibniz-Gemeinschaft wurde. Eine Erweiterung des DFI um ein zweites Gebäude erfolgte 1992. Das DFI wurde 1999 in Deutsches Diabetes-Forschungsinstitut (DDFI) und 2004 in Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ) umbenannt.
Die Klinische Abteilung leitete von 1973 bis 1997 Prof. Dr. Friedrich Arnold Gries, der auch einen Lehrstuhl für Innere Medizin (Diabetologie) an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) innehatte. Danach führte Prof. Dr. Werner Scherbaum die Klinische Abteilung unter dem Namen Deutsche Diabetes-Klinik bis 2007.
Seit 2008 ist Prof. Dr. Michael Roden, der Sprecher des Vorstandes der Deutschen Diabetes Forschungsgesellschaft (DDFG e.V.), Wissenschaftlicher Geschäftsführer des DDZ und der Direktor des Instituts für Klinische Diabetologie sowie gleichzeitig der Lehrstuhlinhaber für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen der HUU sowie Direktor der Klinik für Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Düsseldorf (UKD).
Das Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie wurde ab 1973 zuerst von Prof. Dr. Hans Reinauer und dann von Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland geleitet. Seit 2011 ist Prof. Dr. Hadi Al-Hasani der Direktor dieses Instituts und Lehrstuhlinhaber an der HHU.
Das Institut für Biometrie und Epidemiologie wurde zuerst von 1969 bis 1970 von Priv.-Doz. Dr. Rainer Knußmann und in der Folge von Dr. Eberhard Greiser, Priv.-Doz. Max Peter Baur und Prof. Dr. Guido Giani geleitet. Seit 2013 ist Prof. Dr. sc. hum. Oliver Kuß der Direktor dieses Instituts und Professor an der HHU.
In der Folge wurde das DDZ um zwei neue Institute erweitert. 2013 wurde das Institut für Betazellbiologie unter der Leitung von Prof. Dr. Eckhard Lammert gegründet und 2018 in das Institut für Vaskular- und Inselzellbiologie erweitert. Seit 2017 leitet Frau Prof. Dr. Dr. Andrea Icks das Institut für Versorgungsforschung und Gesundheitsökonomie. Beide Direktoren sind auch Professoren und Lehrstuhlinhaber an der HHU.
Die Initiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) zum Aufbau der Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung (DZG) führte 2009 zur Gründung des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD e.V.) durch fünf Partner, einschließlich des DDZ. Das DZD e.V. verfolgt einen translationalen Forschungsansatz, der unter anderem durch große Multicenterstudien, innovativ zur Präzisionsmedizin des Diabetes beiträgt.
Leiter des Deutschen Diabetes-Zentrums
| Leiter | Amtszeit |
| Karl Oberdisse (1903-2002) Dr. med., Prof. | 1964-1973 |
| Hans Reinauer (*1933) Dr. med., Univ.-Prof. | 1973-1987 |
| Friedrich Arnold Gries (1929-2019) Dr. med., Univ.-Prof. | 1988-1989 |
| Hans Reinauer (*1933) Dr. med., Univ.-Prof. | 1990-1991 |
| Friedrich Arnold Gries (1929-2019) Dr. med., Univ.-Prof. | 1992-1993 |
| Hans Reinauer (*1933) Dr. med., Univ.-Prof. | 1994-1996 |
| Guido Giani (*1948) Dr. rer. nat., Univ.-Prof. | 1997-1998 |
| Werner Scherbaum (*1947) Dr. med., Univ.-Prof. | 1999-2001 |
| Dirk Müller-Wieland (*1959) Dr. med., Univ.-Prof. | 2002-2004 |
| Guido Giani (*1948) Dr. rer. nat., Univ.-Prof. | 2004-2008 |
| Michael Roden (*1961) Dr. med. univ., Univ.-Prof. | seit Juli 2008 |