Die Forschungsgruppe Crosstalk untersucht, wie die Kommunikation zwischen Geweben die Energiebilanz und metabolische Gesundheit beeinflusst.
Proteine werden von verschiedenen Zellen in Geweben ausgeschüttet und vermitteln die Kommunikation zwischen Organen. Sie können je nach Konzentration und Kontext vorteilhafte oder nachteilige Wirkungen entfalten. Verschiedene Einflüsse wie körperliche Aktivität, Ernährungsumstellungen, aber auch Erkrankungen können die Zusammensetzung der sekretierten Proteine, kollektiv als Protein-"Sekretom" bekannt, ändern. Eine Veränderung des Sekretoms kann weitreichende Auswirkungen auf den gesamten Körper haben. Insbesondere die Skelettmuskulatur und das Fettgewebe sind wichtige sekretorische Organe. Die durch körperliche Aktivität induzierten Myokine aus der Skelettmuskulatur haben positive Auswirkungen und können Krankheitsrisiken reduzieren. Die durch Adipositas induzierten Adipokine aus dem Fettgewebe fördern oft Entzündungen und tragen zur Entwicklung von Begleiterkrankungen bei. Deshalb ist die Entdeckung bisher unbekannter Effektor-Myokine und -Adipokine im Sekretom entscheidend, nicht nur um spezifische Biomarker für Krankheiten und therapeutische Ansätze zu finden, sondern auch um die grundlegenden molekularen Mechanismen zu verstehen, wie Gewebe miteinander kommunizieren. Trotz intensiver Forschungsarbeiten ist heute allerdings klar, dass viele Myokine und Adipokine bislang unentdeckt sind. Dies ist hauptsächlich auf eine Limitierung der methodischen Möglichkeiten zurückzuführen; viele dieser Proteine weisen niedrige Konzentrationen auf und sind daher sehr schwer messbar.
Wir haben eine auf Proteomik basierende Technik entwickelt, die die Identifizierung neuer, gering vorkommender Myokine und Adipokine in der extrazellulären Flüssigkeit von Muskel- und Fettgewebe ermöglicht. Wir nutzen diese Technik, um unbekannte Myokine und Adipokine zu finden. Anschließend untersuchen wir ihre molekularen Signalkaskaden. Ziel ist es, durch die Aufklärung der Funktionsweise dieser Proteine und ihres Einflusses auf den Stoffwechsel, zur Entwicklung neuer Behandlungen für Adipositas, Diabetes und deren Begleiterkrankungen beizutragen.
Konkret konzentrieren wir uns auf folgende Ziele:
- Adipokine und ihre Rolle bei der durch fettreiche Ernährung induzierten Entzündung des Fettgewebes (1).
- Durch körperliche Aktivität induzierte Myokine und ihre positiven Auswirkungen auf Adipositas und Diabetes (2).
- Molekulare Mechanismen des neuartigen Myokins PSAP bei der Erhaltung des Fettgewebes (3).
Team
Ausgewählte Publikationen
- Sprenger H-G, Mittenbühler MJ, Sun Y, Van Vranken JG, Schindler S, Jayaraj A, Khetarpal SA, Smythers AL, Vargas-Castillo A, Puszynska AM, Spinelli JB, Armani A, Kunchok T, Ryback B, Seo H-S, Song K, Sebastian L, O'Young C, Braithwaite C, Dhe-Paganon S, Burger N, Mills EL, Gygi SP, Paulo JA, Arthanari H, Chouchani ET, Sabatini DM, Spiegelman BM 2025. Ergothioneine controls mitochondrial function and exercise performance via direct activation of MPST. Cell metabolism. 37: 857-869.e9. https://doi.org/doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.024
- Burger N, Mittenbühler MJ, Xiao H, Shin S, Wei SM, Henze EK, Schindler S, Mehravar S, Wood DM, Petrocelli JJ, Sun Y, Sprenger H-G, Latorre-Muro P, Smythers AL, Bozi LHM, Darabedian N, Zhu Y, Seo H-S, Dhe-Paganon S, Che J, Chouchani ET 2025. The human zinc-binding cysteine proteome. Cell. 188: 832-850.e27. https://doi.org/doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.025
- Mittenbühler M, Smythers AL, Spiegelman BM 2024. Proteomic profiling of extracellular fluids to identify secreted proteins from muscle and fat tissues. Methods Cell Biology. https://doi.org/doi.org/10.1016/bs.mcb.2024.08.004
- Ducommun S, Jannig PR, Cervenka I, Murgia M, Mittenbühler MJ, Chernogubova E, Dias JM, Jude B, Correia JC, Van Vranken JG, Ocana-Santero G, Porsmyr-Palmertz M, McCann Haworth S, Martínez-Redondo V, Liu Z, Carlström M, Mann M, Lanner JT, Teixeira AI, Maegdefessel L, Spiegelman BM, Ruas JL 2024. Mustn1 is a smooth muscle cell-secreted microprotein that modulates skeletal muscle extracellular matrix composition. Molecular Metabolism. 82: 101912. https://doi.org/doi.org/10.1016/j.molmet.2024.101912
- A M, Wales TE, Zhou H, Draga-Coletă S-V, Gorgulla C, Blackmore KA, Mittenbühler MJ, Kim CR, Bogoslavski D, Zhang Q, Wang Z-F, Jedrychowski MP, Seo H-S, Song K, Xu AZ, Sebastian L, Gygi SP, Arthanari H, Dhe-Paganon S, Griffin PR, Engen JR, Spiegelman BM 2023. Irisin acts through its integrin receptor in a two-step process involving extracellular Hsp90α. Molecular cell. 83: 1903-1920.e12. https://doi.org/doi.org/10.1016/j.molcel.2023.05.008
- Mittenbühler MJ, Jedrychowski MP, Van Vranken JG, Sprenger H-G, Wilensky S, Dumesic PA, Sun Y, Tartaglia A, Bogoslavski D, A M, Xiao H, Blackmore KA, Reddy A, Gygi SP, Chouchani ET, Spiegelman BM 2023. Isolation of extracellular fluids reveals novel secreted bioactive proteins from muscle and fat tissues. Cell metabolism. 35: 535-549.e7. https://doi.org/doi.org/10.1016/j.cmet.2022.12.014
- Kam T-I, Park H, Chou S-C, Van Vranken JG, Mittenbühler MJ, Kim H, A M, Choi YR, Biswas D, Wang J, Shin Y, Loder A, Karuppagounder SS, Wrann CD, Dawson VL, Spiegelman BM, Dawson TM 2022. Amelioration of pathologic α-synuclein-induced Parkinson's disease by irisin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 119: e2204835119. https://doi.org/doi.org/10.1073/pnas.2204835119
- Mittenbühler MJ, Saedler K, Nolte H, Kern L, Zhou J, Qian S-B, Meder L, Ullrich RT, Brüning JC, Wunderlich FT 2020. Hepatic FTO is dispensable for the regulation of metabolism but counteracts HCC development in vivo. Molecular Metabolism. 42: 101085. https://doi.org/doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101085
- Kern L, Mittenbühler MJ, Vesting AJ, Ostermann AL, Wunderlich CM, Wunderlich FT 2018. Obesity-Induced TNFα and IL-6 Signaling: The Missing Link between Obesity and Inflammation—Driven Liver and Colorectal Cancers. Cancers. 11. https://doi.org/doi.org/10.3390/cancers11010024
- Mittenbühler MJ, Sprenger H-G, Gruber S, Wunderlich CM, Kern L, Brüning JC, Wunderlich FT 2018. Hepatic leptin receptor expression can partially compensate for IL-6Rα deficiency in DEN-induced hepatocellular carcinoma. Molecular Metabolism. 17: 122-133. https://doi.org/doi.org/10.1016/j.molmet.2018.08.010